山西原料藥中亞硝胺雜質(zhì)研究分析

ICH M7（R2）制定了一個毒理學(xué)關(guān)注閾值概念（TTC，每天1.5μg的可接受攝入量），以定義任何致ai或其他毒性影響風(fēng)險可忽略不計(jì)的未經(jīng)研究的化學(xué)品。被稱為關(guān)注隊(duì)列的有效誘變致ai物，包括N-亞硝基化合物、黃曲霉等，理論上其具有潛在重大致ai風(fēng)險，攝入要低于TTC值的（即關(guān)注隊(duì)列的化合物不適用TTC值）。FDA建議，當(dāng)沒有關(guān)于特定亞硝胺化合物的可靠致ai性數(shù)據(jù)和其他安全信息（包括細(xì)菌誘變性數(shù)據(jù)）時，應(yīng)使用預(yù)測的致ai性分類方法來確定AI限值（有關(guān)致ai性分類方法的解釋，請參閱RAIL指南）。2021年，山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院當(dāng)選為“中國檢驗(yàn)檢測學(xué)會信息與智能化工作委員會”副主任委員單位。山西原料藥中亞硝胺雜質(zhì)研究分析

機(jī)構(gòu)指南中使用的“應(yīng)該”一詞意味著建議或推薦某事，但不是要求。如前所述，本指南適用于受CDER監(jiān)管的生物制品。隨著FDA意識到有關(guān)亞硝胺雜質(zhì)的新信息和新興信息，它可能會傳達(dá)有關(guān)識別新亞硝胺污染物的信息，以及FDA對此類雜質(zhì)及其形成的根本原因的理解。它還可能傳達(dá)新的推薦AI限值、解決此類亞硝胺雜質(zhì)的預(yù)防或緩解建議，以及實(shí)施緩解建議的建議時間表。在建議實(shí)施時間表時，F(xiàn)DA可能會考慮對公共衛(wèi)生的潛在風(fēng)險、科學(xué)知識狀況、問題的范圍、實(shí)施有效預(yù)防或緩解策略的可行性和復(fù)雜性以及藥物短缺的風(fēng)險等因素。江西藥品中NDSRIs雜質(zhì)研究機(jī)構(gòu)山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院從事原輔料與制劑研究、基因毒雜質(zhì)研究、生物樣本研究等主要業(yè)務(wù)領(lǐng)域。

這些雜質(zhì)可能會在制造或儲存過程中浸出到藥品中，導(dǎo)致小分子亞硝胺雜質(zhì)或NDSRIs。在可提取和可浸出研究中應(yīng)評估此類雜質(zhì)的風(fēng)險。藥品中NDSRIs存在的根本原因：NDSRI可以在制造過程中或在成品藥保質(zhì)期內(nèi)的儲存過程中產(chǎn)生。藥品中存在NDSRI的已知根本原因是：（1）亞硝化雜質(zhì)：如輔料中的殘留亞硝酸鹽或藥品中存在的其他亞硝酸鹽雜質(zhì)來源，這會導(dǎo)致活性成分在某些條件下亞硝化產(chǎn)生NDSRI；（2）從原料藥中攜帶的NDSRI。一般而言，高水平NDSRI的存在與藥品而非原料藥有關(guān)，因?yàn)镹DSRI形成通常是由API或API片段與藥品中存在的亞硝酸鹽雜質(zhì)之間的反應(yīng)引起的。

仲胺、叔胺和季胺以及亞硝酸鹽也可稱為亞硝胺前體。在本指南中，原材料是一個通用術(shù)語，用于指用于生產(chǎn)中間體或原料藥的起始材料、試劑和溶劑。供應(yīng)商提供的含亞硝胺雜質(zhì)的原材料：當(dāng)供應(yīng)商提供的原材料含有亞硝胺或前體時，可能會引入亞硝胺雜質(zhì)。原子能機(jī)構(gòu)觀察到供應(yīng)商來源材料中亞硝胺雜質(zhì)的以下根本原因：在運(yùn)輸溶劑的儲存容器之間轉(zhuǎn)移雜質(zhì)時，在新鮮溶劑（鄰二甲苯、甲苯和二氯甲烷）中發(fā)現(xiàn)了亞硝胺。亞硝酸鈉是某些起始材料（如疊氮化鈉）中的已知雜質(zhì)，可能存在并在酸性條件下與胺反應(yīng)形成亞硝胺。研究院以產(chǎn)業(yè)化為目標(biāo)，科技含量高，技術(shù)成熟，市場前景較好，知識產(chǎn)權(quán)明晰無糾紛，團(tuán)隊(duì)結(jié)構(gòu)合理。

含有仲胺、叔胺或季胺基團(tuán)的原料藥的藥品如果接觸亞硝化劑就有形成NDSRI的風(fēng)險。有風(fēng)險的原料藥包括具有二級、三級和季胺官能團(tuán)的原料藥。還包括使用危險材料合成路線的API。根據(jù)ICH Q10藥品質(zhì)量體系指南，制造商和申請人的藥品質(zhì)量體系擴(kuò)展到對采購材料質(zhì)量的控制。供應(yīng)商資格認(rèn)證計(jì)劃是制造商的系統(tǒng)（如審計(jì)、材料評估、資格認(rèn)證），用于選擇能夠使用定義和商定的供應(yīng)鏈從批準(zhǔn)的來源提供材料的材料供應(yīng)商。這種情況的一個例子是二甲胺，它可能作為雜質(zhì)存在于原料藥中。研究院中心設(shè)有藥用材料、醫(yī)用材料、藥物分析、樣品穩(wěn)定性考察、樣品準(zhǔn)備、IT機(jī)房、收樣室等多個功能科室。云南小分子亞硝胺雜質(zhì)研究單位

山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院：在同行業(yè)中率先引進(jìn)國際有名信息化實(shí)驗(yàn)室管理系統(tǒng)。山西原料藥中亞硝胺雜質(zhì)研究分析

如前所述，對于小分子亞硝胺雜質(zhì)，F(xiàn)DA建議制造商和申請人在2021年3月31日前完成對已批準(zhǔn)或上市產(chǎn)品的風(fēng)險評估。為確保美國藥品供應(yīng)的安全，F(xiàn)DA建議制造商和申請人在2023年10月1日70前完成藥品的驗(yàn)證性測試，并提交小分子亞硝胺藥品申請所需的變更。正如RAIL指南中所討論的那樣，F(xiàn)DA認(rèn)識到一些制造商和申請人在較初的風(fēng)險評估中沒有考慮NDSRI。因此，F(xiàn)DA建議如果之前的風(fēng)險評估中沒有考慮NDSRI，制造商和申請人應(yīng)在2023年11月1日前完成NDSRI的風(fēng)險評估，作為整體風(fēng)險管理的一部分。山西原料藥中亞硝胺雜質(zhì)研究分析