北京藥品中NDSRIs雜質(zhì)研究

確定特定亞硝胺AI限值的其他方法可以基于數(shù)據(jù)庫和文獻(xiàn)搜索，以獲取可用的致ai性和細(xì)菌誘變性數(shù)據(jù)，或使用特定化合物進(jìn)行體內(nèi)和/或體外測試。如果科學(xué)上合理，也可以使用具有強(qiáng)大致ai性數(shù)據(jù)的結(jié)構(gòu)相似替代品的交叉分析。RAIL指南中描述了這些方法。這些方法可用于測定NDSRI和小分子亞硝胺雜質(zhì)的AI。原料藥可能含有低水平的NDSRI，這是由于與某些制造過程中產(chǎn)生的試劑或亞硝化物質(zhì)反應(yīng)造成的。與含有仲胺的原料藥相比，含有叔胺官能團(tuán)的原料藥具有較低的亞硝胺形成風(fēng)險，因為叔胺的反應(yīng)活性通常較低。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院領(lǐng)域：生物醫(yī)藥、健康醫(yī)療、功能食品開發(fā)及相關(guān)大數(shù)據(jù)開發(fā)與應(yīng)用等。北京藥品中NDSRIs雜質(zhì)研究

原材料（如溶劑、試劑和催化劑）的回收通常外包給第三方承包商。如果第三方回收機(jī)構(gòu)沒有收到有關(guān)其正在處理的材料的足夠具體信息，并且只依賴常規(guī)回收流程，那么流程外包可能會帶來風(fēng)險。如果沒有對客戶之間或不同材料之間的設(shè)備進(jìn)行充分清潔，或者沒有驗證能夠去除每種相關(guān)雜質(zhì)，則原材料可能含有亞硝胺雜質(zhì)。據(jù)報道，由于不同客戶之間共享儲存設(shè)備的清潔和使用不足，亞硝胺雜質(zhì)被引入回收的鄰二甲苯和甲苯中。如果在將不同客戶的材料混合回收之前沒有采取避免亞硝胺的預(yù)防措施，不充分和未經(jīng)驗證的清潔程序也可能導(dǎo)致交叉污染。重慶原料藥中亞硝胺雜質(zhì)研究費(fèi)用研究院以建設(shè)“符合國際規(guī)范與標(biāo)準(zhǔn)的第三方醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)技術(shù)服務(wù)平臺和醫(yī)藥科技成果專業(yè)化平臺”為目標(biāo)。

例如，由于來自多個客戶的催化劑批次的組合，在被第三方承包商回收時，亞硝胺雜質(zhì)就被引入到大量的三-N-丁基氯化錫催化劑（用作三-N-丁基疊氮化物的來源）中。淬滅過程作為亞硝胺雜質(zhì)的一個來源，當(dāng)直接在主反應(yīng)混合物中進(jìn)行淬滅步驟時（即當(dāng)向反應(yīng)混合物中加入亞硝酸以分解殘留的疊氮化物時），存在亞硝胺形成的風(fēng)險。這會讓亞硝酸與制造過程中使用的原材料中的殘留胺直接接觸。如果沒有適當(dāng)?shù)娜コ蚣兓僮?，或者如果沒有針對去除特定雜質(zhì)的優(yōu)化操作，亞硝胺雜質(zhì)可能會被帶入后續(xù)步驟。

機(jī)構(gòu)指南中使用的“應(yīng)該”一詞意味著建議或推薦某事，但不是要求。如前所述，本指南適用于受CDER監(jiān)管的生物制品。隨著FDA意識到有關(guān)亞硝胺雜質(zhì)的新信息和新興信息，它可能會傳達(dá)有關(guān)識別新亞硝胺污染物的信息，以及FDA對此類雜質(zhì)及其形成的根本原因的理解。它還可能傳達(dá)新的推薦AI限值、解決此類亞硝胺雜質(zhì)的預(yù)防或緩解建議，以及實(shí)施緩解建議的建議時間表。在建議實(shí)施時間表時，F(xiàn)DA可能會考慮對公共衛(wèi)生的潛在風(fēng)險、科學(xué)知識狀況、問題的范圍、實(shí)施有效預(yù)防或緩解策略的可行性和復(fù)雜性以及藥物短缺的風(fēng)險等因素。研究院致力于打造“面向魯中、服務(wù)山東、輻射全國”的區(qū)域性醫(yī)藥技術(shù)創(chuàng)新與資源共享中心。

API制造商或有資質(zhì)的實(shí)驗室可以使用經(jīng)過適當(dāng)驗證的方法進(jìn)行測試。對API制造商建議：盡管預(yù)計在大多數(shù)原料藥的生產(chǎn)過程中不會形成亞硝胺，但所有化學(xué)合成原料藥的制造商都應(yīng)采取適當(dāng)行動，降低原料藥中亞硝胺雜質(zhì)的風(fēng)險，因為這些原料藥有可能形成亞硝胺類。API制造商應(yīng)審查其API生產(chǎn)工藝，并進(jìn)行風(fēng)險評估，以確定亞硝胺雜質(zhì)的可能性。如果確定存在亞硝胺雜質(zhì)的風(fēng)險，則應(yīng)使用靈敏且經(jīng)過適當(dāng)驗證的方法對批次進(jìn)行驗證性測試。如果適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險評估確定不存在亞硝胺雜質(zhì)的可能性，或者確定存在風(fēng)險但未檢測到亞硝胺，則不需要采取進(jìn)一步行動。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院：2021年，啟動“智慧數(shù)字共享實(shí)驗室”建設(shè)。黑龍江小分子亞硝胺雜質(zhì)研究單位

山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院位于魯中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)密集區(qū)的主要城市，山東省制藥大市--淄博。北京藥品中NDSRIs雜質(zhì)研究

如前所述，對于小分子亞硝胺雜質(zhì)，F(xiàn)DA建議制造商和申請人在2021年3月31日前完成對已批準(zhǔn)或上市產(chǎn)品的風(fēng)險評估。為確保美國藥品供應(yīng)的安全，F(xiàn)DA建議制造商和申請人在2023年10月1日70前完成藥品的驗證性測試，并提交小分子亞硝胺藥品申請所需的變更。正如RAIL指南中所討論的那樣，F(xiàn)DA認(rèn)識到一些制造商和申請人在較初的風(fēng)險評估中沒有考慮NDSRI。因此，F(xiàn)DA建議如果之前的風(fēng)險評估中沒有考慮NDSRI，制造商和申請人應(yīng)在2023年11月1日前完成NDSRI的風(fēng)險評估，作為整體風(fēng)險管理的一部分。北京藥品中NDSRIs雜質(zhì)研究